Wie können Zellen mit derselben Erbinformation unterschiedliche Aufgaben übernehmen? Erkunde DNA-Methylierung, Chromatin und X-Inaktivierung und wende dein Wissen an.
Modell erkunden ↓Verändere die Methylierung im Promotorbereich und beobachte, wie sich die Aktivität eines modellhaften Gens verändert.
Füge Methylgruppen hinzu oder entferne sie.
Modellannahme: Alle weiteren Voraussetzungen für die Transkription sind gegeben. Die Wirkung von DNA-Methylierung hängt vom genomischen Kontext ab; hier betrachten wir einen Promotor.
Enzyme können Methylgruppen an DNA anheften, häufig an Cytosin in CpG-Bereichen. Die Basensequenz bleibt dabei unverändert. Eine starke Methylierung im Promotor ist häufig mit geringerer Genaktivität verbunden, etwa weil regulatorische Proteine schlechter binden oder hemmende Proteine angelagert werden.
In frühen Entwicklungsstadien wird in Zellen mit zwei X-Chromosomen normalerweise eines weitgehend inaktiviert. So wird die Genaktivität vieler X-chromosomaler Gene ausgeglichen. Die Inaktivierung bleibt bei Zellteilungen meist erhalten; einige Gene entgehen ihr.
Epigenetische Zustände beeinflussen die Genaktivität, ohne die Basensequenz der DNA zu verändern. Sie können bei Zellteilungen erhalten bleiben und helfen, unterschiedliche Zelltypen zu stabilisieren.
Zellen eines Menschen besitzen meist weitgehend dieselbe DNA. Dennoch unterscheiden sich ihre Eigenschaften, weil unterschiedliche Gene aktiv sind. Epigenetische Zustände tragen dazu bei, solche Aktivitätsmuster über Zellteilungen hinweg zu stabilisieren, ohne die Basensequenz zu ändern.
Im Zellkern ist DNA mit Proteinen zum Chromatin verpackt. Ein Nukleosom besteht aus DNA, die um einen Kern aus acht Histonproteinen gewickelt ist. Lockeres Euchromatin ist häufig für die Transkriptionsmaschinerie zugänglicher; dichtes Heterochromatin ist meist weniger zugänglich. Diese Einteilung ist ein Modell: Der Verpackungszustand allein erklärt nicht jede Genaktivität.
Bei Säugetieren wird DNA häufig an Cytosin in einer 5′-CpG-3′-Sequenz methyliert. Das „p“ steht für die Phosphatgruppe zwischen den aufeinanderfolgenden Nukleotiden Cytosin und Guanin eines Strangs – nicht für eine Basenpaarung. Gegenüber liegt die komplementäre Sequenz antiparallel; beide Cytosine einer CpG-Stelle können methyliert sein.
Epigenetische Markierungen können verändert und bei Zellteilungen weitergegeben werden. Eine Weitergabe über Generationen ist nicht automatisch gegeben: Viele Markierungen werden bei der Keimzellbildung und frühen Entwicklung neu programmiert. Ausdifferenzierte Körperzellen sind nicht allein wegen ihrer DNA-Ausstattung totipotent.
Verfolge, wie ein Methylierungsmuster bei der DNA-Verdopplung erhalten werden kann.
Vereinfachtes Modell einer symmetrischen CpG-Methylierung bei Säugetieren. Die Weitergabe ist nicht immer vollständig; Methylierungsmuster können auch gezielt verändert werden.
Nach der Replikation erkennt die Erhaltungsmaschinerie überwiegend halbseitig methylierte CpG-Stellen. DNMT1 ergänzt die Methylierung am neuen Strang und trägt so zur Erhaltung des Musters bei.
De-novo-Methyltransferasen wie DNMT3A und DNMT3B können zuvor unmethylierte DNA methylieren und dadurch neue Muster aufbauen. Die Aufgaben der beteiligten Enzyme überschneiden sich teilweise.
Methylierung eines Promotors kann die Bindung mancher Transkriptionsfaktoren beeinträchtigen. Methyl-CpG-bindende Proteine können außerdem weitere Proteine anwerben, darunter Histondeacetylasen. Diese entfernen Acetylgruppen von Histonen; das ist häufig mit dichterem Chromatin und verminderter Transkription verbunden. Methylierung und Histonmodifikation wirken kontextabhängig zusammen.
Bei Säugetieren hilft DNA-Methylierung unter anderem, viele mobile DNA-Elemente stillzulegen und das Genom zu stabilisieren. Sie trägt auch zu stabilen Genaktivitätsmustern verschiedener Zelltypen bei. Nicht alle stillgelegten Gene sind methyliert; umgekehrt hängt die Wirkung einer Methylierung von ihrer Position ab.
Bei manchen Bakterien, etwa bestimmten E. coli-Stämmen, markieren Restriktions-Modifikationssysteme eigene DNA durch Methylierung. Das zugehörige Restriktionsenzym kann passend erkannte, nicht entsprechend markierte Fremd-DNA schneiden. Bakterielle Methylierung hat auch andere Funktionen und kann andere Basen oder Sequenzen betreffen.
Entwicklung und Umwelteinflüsse können epigenetische Zustände beeinflussen. Aus einem beobachteten Zusammenhang folgt aber nicht automatisch, dass ein bestimmter Einfluss eine Veränderung verursacht oder an Nachkommen weitergegeben wird. Dafür braucht es geeignete Untersuchungen.
Verfolge ein vereinfachtes Beispiel einer frühen Körperzelle mit zwei X-Chromosomen.
Die Auswahl zeigt eine mögliche Entwicklung dieser Zelle.
In frühen embryonalen Zellen erfolgt die Wahl meist zufällig. In anderen Zellen kann das andere X inaktiv sein; daraus kann ein Zellmosaik entstehen. Das inaktive X bildet meist ein Barr-Körperchen.
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